纳入标准

年龄≥18岁

根据ICD-9和ICD-10编码诊断为口腔黏膜炎和/或口腔炎

单独使用CTLA-4或PD-1/L1抑制剂或联合其他药物治疗。

黏膜炎/口腔炎的事件时间窗是从第一次ICI给药到最后一次ICI给药后6个月。

排除标准

黏膜炎/口炎发病3个月内接受了对头部、颈部或胸部的放疗;

有胃肠道移植物抗宿主病的干细胞或骨髓移植;

确认上消化道病毒、真菌或细菌感染;

口腔癌;

非ICI的其他肿瘤治疗引起的黏膜炎。

研究期间共有10,名患者接受了ICI治疗，其中例患者出现黏膜炎（6.3%），其中例因不符合入排标准被排除，最后共纳入例患者。

基线特征

黏膜炎相关特征

临床上，患者最常见的临床表现为吞咽疼痛和/或口腔疼痛(89%)，其次是恶心或呕吐(20%)。大多数患者(91%)病情轻微，CTCAE最高分级为1或2级。

黏膜炎的中位发病时间为开始ICI治疗后的91天(IQR：27-天)，使用抗CTLA-4患者较使用抗PD-1/L1的患者发病早，中位发病时间分别位73天vs96天（P=.)。

几乎所有患者都表现为口腔溃疡或口疮（97%）（见图1），症状中位持续时间为48天（IQR:19-99天），尽管所有患者都接受了支持治疗，36例患者（24%）仍需要全身或局部的类固醇进行免疫抑制治疗。（见Table2）

图1.口腔黏膜炎

Table2.不同ICI治疗的黏膜炎临床特征

与未使用免疫抑制治疗相比，免疫抑制治疗与黏膜炎相关症状持续时间更长相关（34vs.84天；P=.）；

在免疫抑制治疗组中，接受局部治疗的患者与接受全身治疗的患者相比，症状一般较轻，且所有患者的症状均得到缓解（P＞.05）；

接受抗CTLA-4治疗的患者比接受抗PD-1/L1治疗的患者更容易出现黏膜炎和其他irAE。（P=.）

黏膜炎复发

在例达到症状改善/缓解的患者中，52例(39%)出现了黏膜炎复发(Table4)。复发与其他伴发irAE有关(P=.)，也和初始黏膜炎事件需要用免疫抑制剂有关(P=.)。

复发患者的症状持续时间比无复发患者更长（56vs36天；P=.）

单因素logistic回归分析显示，与黏膜炎复发显著相关的因素包括吞咽困难症状(OR,3.;P=.)，更长的症状持续时间(OR,1.;P=.)，以及初始黏膜炎事件使用免疫抑制剂(OR,3.;P=.)(Table5)

总生存期

继续ICI治疗或中断后重启ICI治疗的患者有显著更好的OS(P=.)（见图2)。

图2：基于ICI治疗情况的总生存期

有复发性黏膜炎和无复发性黏膜炎患者的OS曲线完全分离，但差异不显著。OS与使用免疫抑制剂或黏膜炎伴发其他irAE无关(P＞.05)（见下图）

图：A:黏膜炎复发；B:免疫抑制剂治疗；C:单独发生黏膜炎或伴发其他irAE与OS的关系

研究局限性

首先，该研究是回顾性、单中心和小样本量的研究，数据收集和分析受到限制。

其次，在轻度或亚临床病例中，黏膜炎的真实发病率和严重程度可能还未得到充分反映。虽然有标准化的CTCAE评分系统，但完全依赖于自我报告的文件会产生较大差异。

第三，黏膜炎的诊断、监测和管理由提供者自行决定，没有标准化的管理方法。接受共存irAE治疗的患者可能会混淆黏膜炎的结局。

最后，由于永恒时间（immortaltime）可忽略，研究者没有进行里程碑式分析，由于样本量小，也未对不同类型的恶性肿瘤进行亚组OS分析。

在接受ICI治疗的患者中，IMM是一种未被认识到的irAE，通常症状较轻，可通过支持性药物有效地管理。有极少数严重IMM患者需要住院、免疫抑制、营养支持和中断ICI治疗。

39%的患者会出现复发，和较长的初始症状持续时间、初次发病使用免疫抑制剂有关。

如果因为黏膜炎而中断ICI治疗和更短的OS有关。

还需要进一步研究以确定难治性黏膜炎的相关危险因素，明确免疫抑制治疗的作用，制定标准化的诊断和管理策略，优化黏膜炎患者ICI治疗的临床获益。

参考文献

JacobJS,DutraBE,Garcia-RodriguezV,etal.ClinicalCharacteristicsandOut